Argininosukcinátová acidúria je zriedkavé genetické ochorenie spôsobené defektom enzýmu argininosukcinátlyázy (ASL). Tento enzým je jednou zo šiestich kľúčových enzýmov cyklu močoviny, ktorý slúži k vylučovaniu nadbytočného dusíka (amoniaku) vo forme močoviny.
Patofyziológia a význam cyklu močoviny
Cyklus močoviny slúži k vylučovaniu nadbytečného dusíka (amoniaku) vo forme močoviny. Močovina je totiž netoxická, dobre rozpustná vo vode a difuzibilná. Pri nedostatočnej funkcii niektorého z enzýmov cyklu močoviny dochádza k akumulácii amoniaku v krvi (hyperamonémia), čo je neurotoxický stav. Amoniak poškodzuje alebo inhibuje funkciu neurónov a môže viesť k ťažkému poškodeniu mozgu.
Genetika a dedičnosť
Argininosukcinátová acidúria sa dedí autosomálne recesívne. Gen ASL reguluje produkciu proteínu argininosukcinátlyázy; mutácie v tomto géne vedú k nízkym hladinám funkčnej ASL. Ak človek zdedí dve choré kópie (od každého rodiča jednu), rozvinie sa ochorenie; ak zdedí len jednu, stáva sa nosičom bez príznakov.
Klinické formy a priebeh ochorenia
Jedná sa o defekt argininsukcinátlyázy, ktorý sa vyskytuje vo dvoch formách, a to časné a pozdné. Časná forma sa prejavuje ťažkým hyperamonemickým kómatom krátko po narodení a je často fatálna. Prvá je neonatálna, prejavujúca sa hyperamonemickým kómatom a laktátovou acidózou. Letálna neonatálna forma sa prejavuje ťažkým poškodením mozgu, hyperamonemickým kómatom a ketoacidózou.
Forma miernejšia alebo s nástupom neskôr (deficiencia čiastočná) môže mať oneskorený nástup počas detstva. V takých prípadoch môžu deti striedať obdobia pohody a hyperamonémie, pričom epizódy sú často spúšťané infekciou, stresom, určitými liekmi alebo nesprávnou diétou.
Prečítajte si tiež: Komplexný sprievodca L-Arginínom pre ženy
U pozdnej formy môžeme počas detstva pozorovať hypotoniiu, neprospievanie, nechutenstvo, chronické vracanie a poruchy správania. Ďalšie prejavy môžu byť hepatomegália a lomivosť vlasov (trichorrhexis nodosa). Dlhodobo sa môžu rozvinúť komplikácie ako dysfunkcia pečene, deficity neurokognitívne, kŕče, krehké vlasy a hypertenzia.
Typické príznaky pri hyperamonémii
- U novorodencov: zvracanie, odmietanie kŕmenia, letargia, progresívne zhoršenie stavu až kóma (kóma hyperamonemické).
- Neurologické príznaky: křeče, zvracanie a kóma. Amoniak je neurotoxín, ktorý škodí neurónom.
- Detské až chronické príznaky: poruchy správania, oneskorenie vývinových míľnikov, poruchy učenia.
- Systémové prejavy: hepatomegália, osteoporóza alebo nízka kostná hmota, vysoký krvný tlak u niektorých pacientov.
Laboratórne nálezy a diagnostika
U každého pacienta s neurologickými symptómami neznámeho pôvodu je nezbytné monitorovať hladinu amoniaku v krvi. Analýzy krvi môžu odhaliť nadbytočné množstvo amoniaku, čo je hlavné diagnostické kritérium. Získané aminokyseliny v plazme (chromatografia) často ukážu zvýšenú koncentráciu glutaminu a kyseliny glutámovej a nízke hladiny arginínu a citrulínu.
Pri hromadení karbamoylfosfátu sa tvorí orotová kyselina, ktorá je dôležitým diagnostickým markerom. Laboratórne preukážeme hyperargininémii a zvýšené vylučovanie kyseliny orotovej močom. Diagnózu možno potvrdiť identifikáciou zvýšených hladín argininosukcinátovej kyseliny v krvi alebo moči a molekulárnym testovaním na varianty v géne ASL.
| Test | Typický nález |
|---|---|
| Ammoniak v krvi | výrazne zvýšený |
| Aminokyseliny v plazme | vysoký glutamín, glutamát; nízky arginín, citrulín |
| Argininosukcinát v krvi/moči | vysoké hladiny (konfirmácia) |
| Orotová kyselina v moči | zvýšená pri hromadení karbamoylfosfátu |
Diferenciálna diagnostika
Do získaných diferenciálnych diagnóz radíme Reyův syndróm, akútne jaterné selhání inej etiológie a tranzitornú hyperamonémiu novorodenca. Uvažovať treba o všetkých poruchách cyklu močoviny pri nenadpovedanej niekoľkodňovej progresii neurologických príznakov u novorodenca.
Akútna prvá pomoc pri hyperamonémii
Prvá pomoc spočíva v preusmernení katabolizmu na anabolizmus (i.v. vysoké dávky glukózy s inzulínom, vysokokalorická parenterálna výživa) a detoxikácii. Pri poruche vedomia je potrebné použiť eliminačnú metódu na zníženie amoniaku (hemodialýza, hemodiafiltrácia).
Prečítajte si tiež: AAKG: Účinky a funkcie
Benzoát sodný aktivuje alternatívne cesty vylučovania dusíka. Fenylbutyrát, ktorý sa metabolizuje na fenylacetát, viaže glutamín a umožňuje jeho vylučovanie obličkami. Ammonul (benzoát sodný + fenylacetát sodný) sa používa ako intravenózna záchranná terapia pre prevenciu a liečbu hyperamonémie a encefalopatie v poruchách cyklu močoviny.
Dlhodobá liečba a manažment
Celoživotne musí byť znížený príjem bielkovín na približne 0-1,2 g/kg/deň a zároveň musí dôjsť k ich substitúcii pomocou špecifických zmesí esenciálnych aminokyselín. Obmedzenie bielkovín je zamerané na minimalizáciu vzniku nadbytočného amoniaku, pričom je nutné zabezpečiť dostatočný príjem bielkovín pre rast, najmä u dojčiat a detí.
Liečba obsahuje podávanie arginínu, ktorý podporuje exkréciu dusíka zvýšenou tvorbou argininosukcinátu. Dávky arginínu sú často vyššie než pri iných poruchách cyklu močoviny a sú účinné pri znižovaní amoniaku v akútnych stavoch. U pacientov s ochorením pečene sa zvažujú nižšie dávky pri dlhodobej liečbe a môže byť potrebná doplnková terapia alternatívnymi cestami vylučovania dusíka.
Lieky stimulujúce odstránenie dusíka: benzoát sodný, fenylbutyrát (a jeho derivát Ravicti - fenylbutyrát glicerolu) sú používané na chronickú terapiu zameranú na alternatívne premosťovanie cyklu močoviny. Ravicti (fenylbutyrát glicerolu) a bufenyl (fenylbutyrát sodný) boli schválené na liečbu chronických porúch cyklu močoviny. Benzoát sodný býval tiež používaný pri chronickej liečbe, hoci nie je oficiálne schválený v niektorých krajinách.
Postupy pri akútnych epizódach
Pri epizódach hyperamonémie s vracaním a zhoršením vedomia môže byť hospitalizácia nevyhnutná a proteíny sa v diéte môžu úplne vynechať na 24 hodín. Podáva sa intravenózny arginín, kombinácia benzoátu sodného a fenylacetátu sodného, glukóza a iné neproteínové kalórie. Ak nedôjde k zlepšeniu alebo ak sa vyvinie hyperamonemické kóma, môže byť nutná hemodialýza.
Prečítajte si tiež: L-arginín: Štúdie o liečbe srdca
Komplikácie a špecifické problémy
Dlhodobé komplikácie zahŕňajú poruchy neurokognitívne, hypertenziu a ochorenie pečene. Tieto komplikácie sa môžu vyskytovať aj u ľudí, ktorí nemali časté alebo závažné epizódy hyperamonémie, čo naznačuje, že argininosukcinátlyáza môže mať ďalšie fyziologické funkcie - napríklad v syntéze oxidu dusnatého.
Niektoré správy naznačujú, že suplementácia oxidu dusnatého môže zlepšiť hypertenziu a neurokognitívne ťažkosti u niektorých pacientov s argininosukcinátovou acidúriou; zatiaľ však bol liek použitý len u malého počtu jedincov a prebiehajú ďalšie štúdie.
Monitoring, multidisciplinárna starostlivosť a prevencia epizód
Po diagnostike je dôležité pravidelné sledovanie hladín amoniaku a aminokyselín v krvi, aby sa mohol včas spustiť liečebný zásah pred vznikom klinických symptómov. Pacienti s ASL by mali byť sledovaní tímom špecialistov - pediatri, neurológovia, genetikovia, dietológovia a lekári so skúsenosťami s metabolickými ochoreniami - ktorí zabezpečia integrovaný prístup k liečbe.
Možnosti experimentálnej a budúcej terapie
Prebiehajú výskumy v oblasti dopĺňania enzýmu, génovej terapie (podávanie normálnych kópií génu), cielenú génovú terapiu smerovanú do pečene a terapiu náhradného mRNA. Klinické skúšky možno nájsť na ClinicalTrials.gov; pri hľadaní sa odporúča výraz „arginase deficiency“ alebo súvisiace termíny. Odporúča sa, aby odborníci prekonzultovali s rodinou možnosť zapojenia pacienta do štúdie.
Prirodzený výskyt a epidemiológia
Argininosukcinátová acidúria je zriedkavé ochorenie; v USA postihuje menej než tisícku ľudí. Celosvetové odhady sa pohybujú medzi 1:70 000 až 1:218 000 narodení. Poruchy cyklu močoviny kolektívne majú frekvenciu približne 1:30 000.
Odporúčania pre klinickú prax
- Pri novorodencovi s neobjasnenými zvracaním, letargiou a podráždenosťou zvážiť poruchu cyklu močoviny a okamžite merať hladinu amoniaku.
- V akútnom stave rýchlo preusmerniť katabolizmus na anabolizmus (i.v. glukóza, inzulín, parenterálna výživa) a začať detoxikačnú liečbu (benzoát, fenylbutyrát/phenylacetát, arginín).
- Pri ťažkej hyperamonémii nezanedbávať možnosti eliminačnej terapie (hemodialýza).
- Zabezpečiť multidisciplinárnu starostlivosť a pravidelné monitorovanie amoniaku a aminokyselín.
- Zvažovať transplatáciu pečene u pacientov s recidivujúcimi ťažkými epizódami alebo progresívnym poškodením.
Pacienti a rodiny by mali byť informovaní o rizikách, možnostiach liečby a dostupných klinických skúškach. Včasná diagnostika a správny manažment významne znižujú riziko trvalého neurologického poškodenia a zlepšujú prognózu.