Vitamín D patrí medzi vitamíny rozpustné v tukoch. V súčasnosti sa na vitamín D nahliada ako na steroidný hormón rozpustný v tukoch, ktorého genómové účinky sú sprostredkované po naviazaní na špecifický receptor. Vzhľadom na široký rozsah súčasných poznatkov o vitamíne D sa v tomto príspevku podrobnejšie venujeme vzťahu vitamínu D k energetickému metabolizmu, preferencii glykolýzy a prepojeniu na mitochondriálne funkcie, ktoré sú nevyhnutné pre efektívny dýchací reťazec.
Vitamín D je súhrnné označenie pre niekoľko strukturně podobných látok, tzv. kalciferolov. Najdôležitejšie kalciferoly: ergokalciferol (vitamín D2) z rastlín a cholekalciferol (vitamín D3) pôvodom zo zvierat sú produkované účinkom ultrafialového žiarenia v koži z prekurzorov, ktorými sú ergosterol a 7-dehydrocholesterol. Hlavným zdrojom vitaminu D3 je endogenní produkce v kůži, kde vzniká působením ultrafialového záření UVB (o vlnové délce 290-315 nm) ze 7-dehydrocholesterolu (provitaminu). D2 i D3 sú biologicky neaktívne a aktivizujú sa v dvoch krokoch (dvoustupňovou hydroxylací): v játrech se mění (enzymem 25-hydroxylázou) na biologicky neaktivní 25-hydroxycholekalciferol (25-OHD, kalcidiol, kalcifediol), který se dále mění převážně v ledvinách ale v menší míře i v jiných tkáních (enzymem 1α-hydroxylázou) na aktivní formu vitaminu D 1,25-dihydroxycholekalciferol (1,25(OH)2D, kalcitriol).
VDR, génová regulácia a mitochondriálne prepojenie
Receptor vitamínu D (VDR) je takmer všeobecne exprimovaný v jadrových bunkách. Většina biologických aktivit vitaminu D je zprostředkována jaderným receptorem, na který se 1,25-dihydroxyvitamin D váže, vstupuje s ním do jádra cílové buňky a ovlivňuje cílové geny. Receptory pro vitamín D (VDR) jsou totiž přítomny v těle prakticky všude, i v tkáních, které nemají vztah k homeostáze vápníku a fosforu a genetické studie ukazují, že kalcitriol ovlivňuje transkripci několika stovek genů - 5 % lidského genomu. Vo väčšine buniek ľudského tela sa totiž nachádzajú receptory, ktoré slúžia na príjem signálu od vitamínu D. Vzhľadom na široký rozsah súčasných poznatkov o vitamíne D sa v tomto príspevku budeme podrobnejšie venovať vzťahu vitamínu D k vznikaniu a progresii nádorových ochorení, kde sa opakovane potvrdili jeho významné antikancerogénne vlastnosti.
Kalcitriol svojimi antikancerogénnymi účinkami zasahuje aj do energetického metabolizmu nádorových buniek. Anaeróbny spôsob spracovania glukózy preferovaný malígne transformovanými bunkami je negatívne regulovaný aktívnymi formami vitamínu D. Santos a kol. (2017) vo svojej štúdii na bunkových kultúrach získaných z karcinómu prsníka zaznamenali pokles miery glykolýzy po podaní vitamínu D. Vitamín D dokázal znížiť expresiu membránových glukózových transportérov GLUT1 a tak spomaliť utilizáciu glukózy nádorovými bunkami. Dokázaná bola aj supresia aktivácie mTOR (z angl. mammalian target of rapamycin), ktorý je súčasťou signálnej dráhy Warburgovho efektu - tzn. preferencie anaeróbnej glykolýzy nádorovými bunkami.
Od glykolýzy k dýchaciemu reťazcu
Glykolýza, vstup pyruvátu do mitochondrií a oxidatívna fosforylácia sú prepojené uzly, na ktoré kalcitriol vplýva nepriamo cez reguláciu génovej expresie. Kalcitriol dokáže znížiť expresiu membránových glukózových transportérov GLUT1 a tak spomaliť utilizáciu glukózy nádorovými bunkami. Negatívna regulácia mTOR znižuje prietok uhlíkov do biosyntetických ciest a podporuje efektívnejšie smerovanie metabolizmu k oxidatívnym procesom. Znížením glykolytického toku a Warburgovho fenotypu môže bunkový metabolizmus relatívne viac využívať mitochondriálny dýchací reťazec na resyntézu ATP.
Prečítajte si tiež: Vitamín E a zdravie
Warburgov efekt | Čo je Warburgov efekt? | Prečo je Warburgov efekt dôležitý pre rakovinové bunky?
Protizápalové osi a vplyv na mitochondrie a účinnosť dýchacieho reťazca
Zápal asociovaný s nádormi je dôležitou súčasťou viacerých aspektov tumorogenézy a vývoja nádorového ochorenia. K potvrdeným účinkom vitamínu D patrí taktiež schopnosť znižovať tvorbu prozápalových cytokínov aj ich biologickú aktivitu, čo predstavuje významný protizápalový efekt(18). Kalcitriol vykazuje protizápalovú aktivitu vo viacerých typoch malígnych nádorov. Vitamín D významne zasahuje aj do syntézy a biologickej aktivity prostaglandínov v zmysle ich inhibície. Krishan a Feldmann (2011)(22) rovnako uvádzajú, že dôležitými cieľovými molekulami vitamínu D v procese zápalu sú aj MAP kinázy.
So vznikom nádorových ochorení, obzvlášť s procesom, ktorý vedie od zápalu ku kancerogenéze, sa opakovane spája skupina transkripčných faktorov známych pod označením NF-κB (Nuclear Factor Kappa B), ktoré sa podieľajú na kon-trole transkripcie DNA, produkcie cytokínov a bunkového prežívania(20). Potvrdilo sa, že kalcitriol je schopný blokovať aktiváciu NF-κB(21) a táto inhibícia sa javí ako veľmi sľubná možnosť protinádorovej liečby. Zníženie prozápalovej signalizácie môže obmedziť mitochondriálny oxidačný stres a zlepšiť funkčnosť dýchacieho reťazca, pretože chronický zápal zvyšuje tvorbu reaktívnych kyslíkových radikálov, ktoré inhibujú komponenty respirácie.
Vitamín D, angiogenéza a metabolická efektivita
Efekt vitamínu D na angiogenézu bol prvýkrát opísaný v roku 1990, keď sa zistilo, že 1,25-(OH)2D3 a jeho analóg 22-oxo- 1,25-D3 inhibuje embryonálnu angiogenézu v choriovej membráne(12). Podpora angiogenézy nádoru, jeho invázie a metastázovania môže byť dôsledkom aktivácie tzv. spínačov angiogenézy, ktorých aktiváciu kontroluje predovšetkým endoteliálny rastový faktor (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)(13). Bolo preukázané, že vitamín D dokáže znižovať expresiu VEGF v nádorových bunkách a tiež znižuje odpoveď endoteliálnych buniek na tento faktor(14). Práve aktivita VEGF významne závisí aj od mediátorov zápalu. Schopnosťou znížiť zápalovú reakciu môže teda vitamín D prostredníctvom VEGF zasahovať aj do nádorovej angiogenézy.
Lepšie vaskulárne usporiadanie a nižší patologický angiogénny tlak znižujú hypoxiu v tkanivách. Menšia hypoxia znamená menší tlak na prechod k anaeróbnej glykolýze a priaznivejšie podmienky pre efektívnu mitochondriálnu oxidatívnu fosforyláciu. Takéto prepojenie vaskulárnych a metabolických účinkov kalcitriolu tak sekundárne podporuje dýchací reťazec v nádorovom mikroprostredí.
Bunkový cyklus, apoptóza a energetické nároky
K tým najdôležitejším patrí indukcia zastavenia bunkového cyklu, stimulácia apoptózy a inhibícia angiogenézy(1), ale uplatňuje sa aj pri zápaloch asociovaných s nádorovým ochorením, reparatívnych procesoch DNA a metastázovaní. Všeobecne najväčší antiproliferačný účinok má indukcia zastavenia bunkového cyklu založená na blokáde G1 fázy (26), ktorú možno dosiahnuť navodením zvýšenej tvorby proteínov p21 a p27. Pri aktívnej forme vitamínu D 1,25-(OH)2D3 sa preukázala schopnosť zastaviť bunkový cyklus v nádorových bunkových líniách aj vo fáze G2/M(3). Vitamín D je schopný navodiť apoptózu nádorových buniek už na génovej úrovni prostredníctvom inhibície známeho antiapoptotického génu Bcl-2 (B-cell lymphoma 2)(4), indukciou proapoptotických génov, ako je DAP (Death-Associated Protein-3), CFKAR (caspase 8 apoptosis-related cysteine peptidase) a FADD (Fas-Associated protein with Death Domain)(5), a dokáže dokonca aktivovať proautofagický gén beclin-1(6). Okrem toho kalcitriol zvyšuje aktivitu proapoptotických proteínov Bax a μ-calpain(3,7-9).
Prečítajte si tiež: Všetko o vitamíne B12 a jeho účinkoch
Zastavenie bunkového cyklu a apoptóza menia celkové energetické nároky buniek. Nižšia proliferácia a vyššie zapojenie programovanej bunkovej smrti znižujú dopyt po rýchlej glykolytickej ATP, čo posúva metabolickú rovnováhu smerom k efektívnejšiemu, dýchacím reťazcom sprostredkovanému získavaniu energie v bunkách, ktoré ostávajú vitálne. Táto zmena toku energie harmonizuje s pozorovaným poklesom glykolýzy pri pôsobení kalcitriolu.
Invázia, Wnt/β‑katenín a extracelulárna matrix - metabolické súvislosti
Pre kancerogenézu na molekulovej úrovni majú veľký význam signálne dráhy v bunke. Úloha vitamínu D v súvislosti s nádorovou invazivitou sa v súčasnosti podrobne študuje pri kolorektálnom karcinóme. Pri tomto type nádoru sa až v 90 % objavuje porucha v prie- behu Wnt/betakatenínovej signálnej dráhy, a to na úrovni betakatenínu (proteín podieľajúci sa na medzibunkovom ad- héznom spojení). Presun tohto proteínu z cytoplazmy do bunkovej membrány dokáže ovplyvniť hladina vitamínu D(23). Diáz a kol. (2010)(24) uvádzajú, že vitamín D je silným induktorom expresie cystatínu D, inhibítora cysteínových proteáz z katepsínovej rodiny. Cystatín D sa podieľa na antikancerogénnych účinkoch vitamínu D, taktiež najmä v prípadoch kolorektálneho karcinómu. Je zapojený do procesov znižujúcich migračnú aktivitu buniek a potláča funkcie génov tzv. epiteliálno-mezenchymálneho prechodu. Vitamín D sa tiež zúčastňuje na regulácii matrixových metaloproteáz (MMPs) a špecifických tkanivových inhibítorov matrixových metaloproteáz (TIMPs).
Stabilizácia epitelového fenotypu znižuje metabolický stres spojený s inváziou a migráciou, ktoré typicky zvyšujú závislosť na rýchlej glykolýze. Aj touto cestou sa účinky vitamínu D sekundárne premietajú do posilnenia podmienok pre oxidatívnu fosforyláciu a dýchací reťazec.
Imunometabolizmus a dýchací reťazec
Náš imunitný systém nemôže pracovať dostatočne pokiaľ nebude biochemicky aktivovaný vitamínom D. Zjištění, že dostatek vitaminu D je nezbytným klíčovým faktorem aktivace T lymfocytů a dalších složek buněčné imunity, bez které nejsou schopny zajistit řádnou obranu organismu a explozivně zvyšovat svoje počty, patří k významným objevům. Veľká štúdia publikovaná v British Medical Journal dokazuje, že vitamin chrání proti respiračním infekcím tak, že zvyšuje hladiny antimikrobiálních peptidů (AMP) - přírodních substancí s efektem antibiotik v plicích.
Aktivované imunitné bunky prepínajú medzi glykolýzou a oxidatívnou fosforyláciou podľa funkčného stavu. Protizápalové pôsobenie kalcitriolu a modulácia transkripcie môže podporiť efektívnu mitochondriálnu respiráciu v imunitných bunkách v štádiách, kde je to žiaduce, čím sa optimalizuje dýchací reťazec aj v kontexte antiinfekčnej imunity.
Prečítajte si tiež: Olejové kapsuly s vitamínom E
Biologické formy, zdroje a zásobenie organizmu
Vitamin D patří mezi vitaminy rozpustné v tucích. Lidské tělo si do značné míry může vitamin D vytvářet samo (za pomoci slunečního záření), ale může jej přijímat i v potravě. Vitamin D3 (cholekalciferol) - vzniká v koži účinkom UV žiarenia a jeho ďalším zdrojom sú potraviny živočíšneho pôvodu (najmä ryby, rybí olej a vajcia). V běžné stravě se v našich zeměpisných šířkách vitamin D téměř nevyskytuje. Dobrým zdrojem jsou tučné ryby (např. sleď, makrela, losos). Lidé již dnes netráví tolik času na slunci jako předchozí generace, navíc používání opalovacích krémů syntézu vitaminu D drasticky snižuje.
Deficitem vitaminu D je v Evropě v současné době ohroženo 30-50% populace, dospělých i dětí. V Nemecku a ďalších európskych krajinách, adekvátny prísun vitamínu D chýba 60 - 70% populácie. Za rizikový faktor považujú ˮmodernýˮ spôsob života (obyvateľov od 40 stupňov severnej a južnej šírky - teda aj nás), kedy mnoho ľudí trávi väčšinu času v interiéroch a používa syntetické kozmetické výrobky, ktoré zabraňujú pôsobeniu UV lúčov na kožu.
Laboratórne hodnotenie a dávkovanie
25-hydroxyvitamin D, jedna z forem vitaminu D, se dnes v klinických laboratořích běžně stanovuje (s doporučením i bez doporučení lékaře za přímou platbu), jako posouzení dostatku vitaminu D v organismu. Většina odborníků se shoduje na tom, že by hodnota vitaminu D v krvi neměla klesnout pod 75 nmol/l (30 ng/ml). Ideální hodnoty vitaminu D v krvi jsou naopak od 75 nmol/l (30 ng/ml) do 125 nmol/l (50 ng/ml). Denní potřeba se zde pohybuje mezi 200 - 2000 IU, tato hodnota by se neměla dle doporučení překračovat. V minulosti bolo odporúčané dávkovanie vitamínu D nižšie.
| Parameter | Popis |
|---|---|
| Stanovenie zásob | 25‑hydroxyvitamín D (25‑OHD, kalcidiol) v sére |
| Odporúčaný rozsah | 75-125 nmol/l (30-50 ng/ml) |
| Formy doplnenia | D3 (cholekalciferol) zo slnka, stravy, suplementov |
| Rizikové faktory deficitu | Nízka expozícia UVB, tmavá pleť, vyšší BMI, zima |
Nadbytek vitaminu D je vzácný. Masivní akutní předávkování i dlouhodobě nadměrný příjem vitaminu D jsou však nebezpečné, neboť vedou ke zvýšenému ukládání vápníku v organismu. Předávkování vitaminem D je velmi vzácné a prakticky způsobeno vždy arteficiálním podáním léků, pohybujícím se v hodnotách denního příjmu 5000 - 10 000 IU.
Praktické dôsledky pre dýchací reťazec v zdraví a chorobe
Klasická mnoho let známá role vitaminu D je podpora vstřebávání vápníku a fosforu ve střevě, vliv na kostní metabolismus a tedy zdraví kostí a zubů. Vzhľadom na široké extraskeletálne účinky sa protizápalové, antiangiogénne a antiglykolytické vplyvy kalcitriolu synergicky pretavujú do zlepšených podmienok pre mitochondriálnu oxidatívnu fosforyláciu. Santos a kol. (2017) vo svojej štúdii zaznamenali pokles miery glykolýzy po podaní vitamínu D a supresiu aktivácie mTOR, čo zodpovedá presunu metabolickej preferencie smerom k dýchaciemu reťazcu.
Väzba 1,25‑dihydroxyvitamínu D na VDR a následná regulácia génov v tkanivách s vysokou energetickou potrebou, ako sú myokard, kosterný sval a imunitné bunky, koreluje s optimalizáciou transportu vápnika a fosfátov skrze bunkové membrány, metabolizmom fosfolipidov a pozitívnym efektom na kontraktilné vlákna a teda svalovú silu. Receptory pro aktivní formu vitaminu D, 1,25-dihydroxyvitaminu D, jsou v kosterním svalu přítomny a vitamin se zde jeví jako výrazný a pro funkci svalu klíčový modulátor.
Zdroje a dopĺňanie pre udržanie metabolickej rovnováhy
V čem je vitamin D obsažen? V běžné stravě se v našich zeměpisných šířkách vitamin D téměř nevyskytuje. Dobrým zdrojem jsou tučné ryby (např. sleď, makrela, losos). Mezi další zdroje vitaminu D patří olej z tresčích jater (rybí tuk), vaječný žloutek, jedlé houby nalezené v přírodě a potraviny cíleně obohacené vitaminem D. Lidské tělo je samo schopné vytvářet si vitamin D pokožkou, která je vystavena přiměřenému množství slunečního záření (konkrétně UVB záření). Pretože sa v našej zeměpisnej šírke vitamín D vyskytuje v bežne konzumovaných potravinách len v nepatrnom množstve, je vhodné, predovšetkým v zimných mesiacoch, prijímať vitamín D vo forme doplnkov stravy.
Ako už bolo spomenuté aj vyššie, vitamín D je vitamín rozpustný v tukoch, preto treba dbať na jeho príjem spoločne s tukom, inak nedôjde k jeho dostatočnému využitiu. Omega-3 a vitamin D - omega 3 pomáhá zlepšovat vstřebávání vitaminu D, jedná se totiž o látku rozpustnou v tucích. Hořčík a vitamin D - hořčík je klíčový pro aktivaci vitaminu D v těle, což znamená, že bez dostatečného hořčíku nemusí déčko působit tak jak má.
Faktory slnečnej syntézy
V oblastech, ležících nad 40. stupněm severní a pod 40. stupněm jižní zeměpisné šířky v zimních měsících pohybuje slunce nad obzorem v tak nevýhodném úhlu, že vitamin D v kůži prakticky nevzniká. Množstvo vitaminu D3 syntetizovaného v koži závisí na expozícii UV žiareniu (ročné obdobie, zemepisná šírka, znečistenie vzduchu, používanie opaľovacích krémov, zahalovanie tela). Se 7-dehydrocholesterolem soupeří v kůži o fotony UV záření melanin, který tudíž produkci vitaminu D3 snižuje.
Klinické kontexty spojené s metabolizmom a energiou
U starších lidí jsou nízké hladiny vitaminu D velmi časté a jsou spojovány s osteoporózou, nižší svalovou silou a hmotou (sarkopenie), nižší fyzickou aktivitou a častějšími pády seniorů. Nízké hladiny vitaminu D jsou považovány za nezávislý rizikový faktor kardiovaskulární morbidity a mortality (14,15). Buňky srdečního svalu, hladké svalstvo stěny cév i endoteliální výstelka cév obsahují četné receptory vitaminu D. Vitamin D je negativním regulátorem renin-angiotensin-aldosteronového systému skrze supresi reninového genu.
Onkologická onemocnění: Antiproliferativní účinky na nádorové buňky se uplatňují řadou metabolických cest, ovlivněním apoptózy, angiogeneze a zánětu, jak potvrzují mnohé in vitro studie. Predklinický výskum naznačuje, že aktívny metabolit vitamínu D má chemoprotektívny účinok v karcinogenéze. Tieto mechanizmy - potlačenie Warburgovho efektu, modulácia VEGF a zápalu - tvoria súbor ciest, ktorými sa vitamín D prepojuje s účinnosťou dýchacieho reťazca a energetikou buniek.