Vitamín B12 (kobalamín, Cbl) patrí do skupiny vitamínov rozpustných vo vode. Pre život človeka je nevyhnutný. Ľudské telo ho nie je schopné syntetizovať, a preto sa musí do tela dostávať z potravy. Najvýznamnejším zdrojom vitamínu B12 v potrave je mäso, najmä vnútornosti, ryby, vajcia, mlieko a mliečne výrobky.
Biologická úloha a formy vitamínu B12
Kobalamín v metabolických procesoch ľudského organizmu plní funkciu koenzýmov v týchto formách: metylkobalamín a adenosylkobalamín. Pred naviazaním kobalamínu na transkobalamín dochádza k jeho premene na metylové a adenosylové formy. Metylová forma tvorí 60 - 80 % celkového kobalamínu v plazme a adenosylová forma do 20 %. V malom množstve sú zastúpené aj iné formy kobalamínu, kyanokobalamín a hydroxykobalamín.
Na celulárnej úrovni pôsobí ako esenciálny kofaktor pre viaceré enzýmy vrátane metionín-syntázy a metylmalonyl-CoA mutázy. Pre správny priebeh metylácie je nevyhnutná spolupráca vitamínu B12 a kyseliny listovej. Deficit jedného vitamínu tak môže maskovať deficit druhého.
Zdroje, zásoby a potreba
Najviac Cbl obsahujú živočíšne proteíny. Mäso z parenchýmových orgánov je najbohatším zdrojom, ďalej ryby, mlieko, mliečne produkty a vaječný žĺtok. Človek denne skonzumuje asi 2,4 μg vitamínu B12, z tohto prijatého množstva sa absorbuje len asi 50 - 60 %.
Celkové množstvo v tele je približne 2 - 5 mg u dospelých, z čoho asi 1 mg je v pečeni. Zvýšená spotreba je v období rastu, tehotenstva, dojčenia a pri hojení rán.
Prečítajte si tiež: Referenčné hodnoty vitamínu D a ich význam pre zdravie
Mechanizmus vstrebávania a transport
Perorálne prijatý kobalamín sa vstrebáva z prijatej potravy veľmi zložitým a ľahko narušiteľným mechanizmom, čo môže byť zdrojom mnohých porúch vstrebávania. Kobalamín je v živočíšnych bielkovinách viazaný peptidickou väzbou, z ktorej je uvoľňovaný v kyslom prostredí žalúdka kyselinou chlorovodíkovou a proteolytickými enzýmami.
b) vnútorný faktor - Cbl viažuci glykoproteín (kódovaný génom GIF), produkovaný parietálnymi bunkami fundu žalúdka, ktorý má vysokú afinitu k Cbl pri vyššom pH, v alkalickom prostredí v tenkom čreve a duodéne. IF viaže len aktívnu formu kobalamínu - metylkobalamín, adenosylkobalamín, kyanokobalamín, akvakobalamín.
Haptokoríny majú silnú väzbovú afinitu ku kobalamínu pri nízkom pH v žalúdku, a preto žalúdok opúšťa hlavne kobalamín naviazaný na HC (HC-Cbl), odtiaľ postupuje do duodéna a horných častí jejuna. Tu vplyvom alkalického pH a pankreatických proteáz dochádza k parciálnemu uvoľneniu Cbl z HC a môže sa tak vo zvýšenej miere viazať na IF (možná príčina deficitu B12 pri pankreatickej a črevnej insuficiencii). V prostredí duodéna teda vzniká prevažne komplex Cbl-IF.
Kubalínový replika: Komplex Cbl-IF je vychytávaný špecifickými kubilínovými receptormi na povrchu buniek tenkého čreva za prítomnosti Ca2+ a neutrálneho pH. Kubilínový receptor (kódovaný CUBN génom) viaže iba komplex Cbl-IF; voľný Cbl, ani IF nie sú schopné väzby na tento receptor. Kubilín tvoria α-podjednotky a hydrofóbne β-podjednotky a na to, aby Cbl prešiel do bunky, musí vytvoriť funkčný komplex s amnionless proteínom, ktorý umožní prechod ligandu do bunky. Pre správnu funkciu a prenos ligandu do bunky je potrebný aj ďalší receptor - megalínový.
Kobalamín môže byť absorbovaný aktívnym transportom alebo pasívnou difúziou. Aktívnym transportom je absorbovaná väčšina Cbl. Pasívnou difúziou prechádza len okolo 1 - 3 % prijatého Cbl a uplatňuje sa hlavne pri vyšších dávkach Cbl (nad desiatky až stovky mikrogramov). Týmto spôsobom absorbovaný vitamín sa objavuje v krvi za niekoľko minút a je to mechanizmus využívaný hlavne u pacientov s pernicióznou anémiou.
Prečítajte si tiež: normálne výsledky vyšetrenia vitamínu D
Komplex Cbl-IF prechádza endocytózou do cytoplazmy enterocytu, kde je vplyvom lyzozómov vnútorný faktor degradovaný a Cbl sa viaže na transkobalamín, čím vzniká aktívna forma vitamínu B12 - holotranskobalamín (holoTC). HoloTC opúšťa enterocyt cez bazolaterálnu membránu a vstupuje do portálnej krvi. HoloTC tvorí len 10 - 30 % celkového vitamínu B12, je to však aktívna, biologicky dostupná forma vitamínu B12. HoloTC má biologický polčas 5-6 minút.
Druhým transportným proteínom je haptokorín (HC), transkobalamín I. HC je α-glykoproteín tvorený v špecifických granulách granulocytov. Vo veľkom množstve je prítomný v slinách, materskom mlieku a slzách. Biologický polčas má 9-10 dní. HC naviazaním Cbl tvorí holohaptokorín (holoHC), ktorý tvorí 70 - 90 % cirkulujúceho Cbl, odtiaľ vysoké hodnoty vyšetrovaného B12 v sére. Holohaptokorín predstavuje tzv. zásobnú formu, ktorej funkcia nie je presne známa, avšak Cbl v tejto forme je viazaný veľmi pevne, uvoľňuje sa pomaly a môže trvať aj niekoľko rokov, kým absorpcia v čreve ustane a začne sa manifestný deficit aktívnej formy kobalamínu.
Referenčné hodnoty a interpretácia laboratórnych výsledkov
Za normálne hladiny vitamínu B12 sa považuje úroveň medzi 200 - 900 pg/ml, alebo 150 - 660 pmol/l. Hodnoty menej ako 200 pg/ml svedčia o jeho nedostatku a hodnoty 200 - 400 pg/ml poukazujú na rizikových pacientov z hľadiska deficitu vitamínu B12. Uvádza sa, že vekom hladina vitamínu B12 klesá.
Len holoTC, ktorý je rýchlo vychytávaný bunkami, predstavuje aktuálne hladiny aktívnej formy B12 s poklesom hneď po zhoršení intestinálnej absorpcie. Hodnoty vitamínu B12 v sére 150 - 300 pmol/l považujeme za sivú zónu, keď je diagnosticky výhodnejšie stanovenie aktívnej formy vitamínu B12 - holoTC. Očakávané hodnoty pre holoTC u zdravých jedincov sú 35 - 171 pmol/l. Dolná a horná hranica pre referenčné rozmedzie holoTC v plazme sa pohybuje od 19 do 42 pmol/l, resp. 134 - 157 pmol/l.
Súčasné multicentrické štúdie navrhujú hraničnú hodnotu pre holoTC 32 pmol/l pre skríning deficitu kobalamínu založený na hodnote kyseliny metylmalónovej > 0,45 μmol/l. Guidelines Writing Group odporúča, aby si jednotlivé laboratóriá zadefinovali ich vlastné referenčné hodnoty v závislosti od používaného konkrétneho testu pre holoTC alebo implementovali výrobcom odporúčané referenčné rozhranie podľa štúdie, na ktorej bol test validovaný.
Prečítajte si tiež: Vitamín E a zdravie
| Ukazovateľ | Referenčné rozmedzie | Interpretácia |
|---|---|---|
| Celkový vitamín B12 v sére | 150 - 660 pmol/l (200 - 900 pg/ml) | < 200 pg/ml (148 pmol/l) - deficit; 200-400 pg/ml - riziková zóna |
| Holotranskobalamín (holoTC) | 35 - 171 pmol/l (očakávané), prah ~32 pmol/l | < 35 pmol/l - významný deficit; 35-50 pmol/l - rizikový pacient |
| Metylmalónová kyselina (MMA) | ↑ > 0,45 μmol/l | Zvýšenie indikuje porušenú intracelulárnu funkciu B12 |
| Homocysteín (Hcy) | ↑ > 10 μmol/l | Zvýšený pri deficite B12 aj pri deficite folátu |
Laboratórna diagnostika a jej nástrahy
Štandardné metódy stanovujú zároveň neaktívnu a aktívnu frakciu vitamínu B12. To znižuje ich senzitivitu a špecificitu pri diagnostike deficitu kobalamínu, pretože selektívne fluktuácie holoHC môžu skresliť reálny stav aktívnej frakcie. Tieto fluktuácie sú pozorované pri dedičných deficitoch haptokorínu, v tehotenstve a neutropenických stavoch, keď pacienti majú celkové množstvo B12 znížené, ale netrpia deficitom B12. Naopak, selektívne zvýšenie holoHC s funkčným deficitom Cbl sa vyskytuje pri ochoreniach pečene, zlyhaní obličiek a niektorých malígnych ochoreniach. Stanovenie holoTC, ktorý nie je ovplyvnený fluktuáciami holoHC, je teda senzitivnejším a špecifickejším ukazovateľom funkčného deficitu vitamínu B12.
Klinické prejavy deficitu
Klasickou manifestáciou sú príznaky anémie, t. j. slabosť, únava, atrofická glositída, ragády v dutine ústnej a pod. V laboratórnom hematologickom náleze je u pacientov s deficitom vitamínu B12 prítomná anémia s vysokým stredným objemom erytrocytov (MCV), tzv. makrocytová, prípadne megaloblastová anémia. Ďalšími nálezmi pri vyšetrení hemogramu sú neutropénia, trombocytopénia a hypersegmentácia jadier neutrofilov.
V klinickej praxi sa pomerne často podceňuje neurotropný význam vitamínu B12. U detského veku sa neurologické prejavy manifestujú väčšinou pred hematologickými, čo platí aj u starších pacientov, u ktorých často až psychiatrické príznaky môžu predbehnúť zmeny v krvnom obraze. Až 40 % pacientov má prítomné neurologické prejavy nedostatku vitamínu B12 skôr ako zmeny v hematologických parametroch.
Neurologické a psychiatrické prejavy: parestézie, poruchy hlbokej citlivosti, zníženie reflexov, závraty, apatia, spavosť, emočná nestálosť, dezorientácia, zmätenosť, demencia a v niektorých prípadoch až depresívna psychóza. U pediatrických pacientov sa najčastejšie vyskytujú zmeny svalového tonusu - hypotonický syndróm, zaostávanie v psychomotorickom vývine, extrapyramídové príznaky, myoklonické kŕče či atrofia zrakového nervu. Gastrointestinálne ťažkosti: nechutenstvo, nauzea, vracanie, hnačka a typické zmeny na jazyku - tzv. Hunterov jazyk (vyhladenie papíl jazyka s pálením na hrote a na okrajoch).
Deficit Cbl vedie k zablokovaniu aktivity enzýmu metionínsyntázy, zníženej tvorbe aminokyseliny metionínu a hromadeniu homocysteínu. Podieľa sa hlavne na metabolizme mastných kyselín s nepárnym počtom uhlíkov dôležitých pre správnu syntézu myelínových obalov nervovej bunky. Pri deficite Cbl dochádza k hromadeniu metylmalonátu CoA a metylmalónovej kyseliny.
Príčiny deficitu a rizikové skupiny
Poruchy metabolizmu Cbl môžeme rozdeliť do dvoch veľkých skupín: 1. deficit Cbl v organizme a 2. deficit enzýmov, ktoré sa podieľajú na intracelulárnom metabolizme Cbl. Deficit Cbl v organizme vzniká v dôsledku: nedostatočného príjmu Cbl v potrave, porušeným vstrebávaním alebo transportom Cbl.
Zdrojmi vitamínu B12 v strave sú primárne mäsové a mliečne výrobky. Nedostatkom Cbl sú ohrození hlavne starší ľudia s jednostrannou stravou aj chronickí alkoholici a striktní vegáni. Ďalšie príčiny: atrofická gastritída, gastritída asociovaná s Helicobacter pylori, Crohnova choroba, celiakia, chronická pankreatitída, chirurgické výkony (gastrektómia, resekcia ilea), autoimunitné ochorenia s tvorbou protilátok proti IF alebo proti komplexu IF-Cbl, dlhodobé užívanie antacíd, inhibítorov protónovej pumpy (PPI) a metformínu.
Medzi najčastejšie lieky, ktorých dlhodobé užívanie zvyšuje riziko deficitu vitamínu B12 patria inhibítory protónovej pumpy (PPI) a metformín. U pacientov nad 50 rokov už viac než dvojročné užívanie PPI zvyšuje riziko deficitu až o 65 % a u pacientov nad 60 rokov už pri ročnom užívaní PPI stúpa riziko o 70 %. Diabetici liečení metformínom majú 3-násobne vyššie riziko deficitu vitamínu B12 oproti nediabetikom.
Indikácie na testovanie a príprava pacienta
Test vitamínu B12 meria množstvo vitamínu B12 v krvi a pomáha lekárom diagnostikovať jeho nedostatky alebo nadmerné hladiny. Test vitamínu B12 zvyčajne objednávajú poskytovatelia zdravotnej starostlivosti na posúdenie hladín vitamínu B12 u jedincov, ktorí vykazujú príznaky nedostatku alebo keď majú stavy, ktoré ich vystavujú riziku nízkych hladín vitamínu B12.
Odber nalačno najmenej 12 hod po jedle (ľahká večera bez tukov). Počas lačnenia je možné piť vodu, je zakázané piť alkohol 24 hod pred odberom. Ráno pred odberom nepiť kávu, nefajčiť, nežuť žuvačky a neužívať lieky, ktoré nie sú nevyhnutné. Intenzívnu fyzickú námahu vylúčiť 24 hodín pred odberom.
Liečba deficitu
Pri preukázanom deficite vitamínu B12 je potrebné indikovať jeho substitúciu. Donedávna jedinou možnosťou bola injekčná forma. Schéma dávkovania kobalamínu parenterálne (i.m.) u pacientov s megaloblastovou anémiou je nasledujúca: 1x denne 1000 μg počas 10 dní, následne 1x týždenne počas 4 týždňov a potom 1x mesačne dlhodobo.
Od r. 2022 je v SR dostupná aj forma perorálna, ktorá prináša viaceré výhody pre niektorých pacientov s deficitom vitamínu B12 a v dávke 1000 μg denne predstavuje vhodnú alternatívu k injekčnej forme. Táto liečba vychádza z poznatku o pasívnom vstrebávaní B12 v čreve. K dostatočnému vstrebaniu touto cestou je však potrebné podať aj dostatočne vysokú dávku B12, t. j. 1000 μg denne.
Liečba sa začína dávkou 1000 μg p.o. 1x denne minimálne 8 týždňov (obdobie saturácie) a pokračuje ďalej, kedy sa prehodnotia nálezy a ďalšie dávkovanie. Pacient so sérovými hodnotami B12 z doby saturácie 211 - 281 pg/ml: 2000 μg p.o. 1x týždenne; 281 - 380 pg/ml: 2000 μg p.o. 1x týždenne a do 26. týždňa verifikovať hodnoty > 380 pg/ml; 1000 μg p.o. 1x týždenne.
Štúdia autorov Chan a spol ukázala, že aj u pacientov s pernicióznou anémiou bolo podávanie perorálnej formy vitamínu B12 rovnako efektívne ako pri jeho parenterálnej aplikácii. U všetkých jedincov s dokázaným deficitom vitamínu B12 by mala byť liečba indikovaná.
Komplikácie neliečeného deficitu
Dlhodobý nedostatok vitamínu B12 môže viesť k poškodeniu miechy (myelopatia), mozgu (encefalopatia) alebo nervov (neuropatia). Nedostatok B12 sa spája aj so zvýšením hladiny homocysteínu v sére, čo je kardiovaskulárny rizikový faktor. Dôležité je včasné rozpoznanie a liečba, pretože niektoré neurologické zmeny môžu byť ireverzibilné pri dlhom trvaní deficitu.
Prehľad indikácií na test a kto by sa mal sledovať
- Pacienti nad 60 rokov.
- Vegáni a striktní vegetariáni.
- Dlhodobé užívanie PPI alebo metformínu.
- Pacienti po gastrektómii alebo resekcii ilea, pacienti s Crohnovou chorobou, celiakiou či chronickou pankreatitídou.
- Pacienti s neurologickými príznakmi (parestézie, ataxia, kognitívne poruchy) bez jasnej príčiny.
- Pacienti s megaloblastovou anémiou alebo nespecifickými hematologickými zmenami (hypersegmentácia neutrofilov).
Pochopenie pernicióznej anémie (nedostatok vitamínu B12)
Praktické odporúčania
- Pri hodnotách celkového B12 v sére v „sivej zóne“ (150-300 pmol/l) zvážiť vyšetrenie holoTC, MMA a homocysteínu.
- U rizikových skupín pravidelne monitorovať hladiny B12, najmä pri dlhodobom užívaní PPI a metformínu.
- Voľba formy substitúcie (perorálna vs parenterálna) prispôsobiť klinickému stavu, príčine deficitu a schopnosti pacienta dodržiavať liečbu.
- Pri megaloblastovej anémii alebo výrazných neurologických príznakoch začať substitúciu bez zbytočného oddialenia.
Vitamín B12 je životne dôležitá živina, ktorá hrá zásadnú úlohu pri tvorbe červených krviniek, nervových funkciách a syntéze DNA. Test vitamínu B12 je základným diagnostickým nástrojom na posúdenie nedostatku alebo nadbytku vitamínu B12. Včasné odhalenie a liečba nedostatku vitamínu B12 môže zabrániť závažným komplikáciám.
tags: #vitamin #b12 #referencne #hodnoty